Novos Estudos – Genética e biologia da espondilite anquilosante

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Anticorpos
Sistema imunológico

Um estudo envolvendo mais de 5.000 pessoas que vivem com a espondilite anquilosante identificou uma série de variantes genéticas associadas com o aumento da suscetibilidade à condição, bem como fornecer novas pistas sobre como a condição pode ser tratada no futuro.

Gens e EA
Interação genomica e espondilite

O estudo foi uma colaboração entre o Consórcio Espondiloartrites Australo-anglo-americana e a Fundação Caixa Control Consortium Wellcome, também um dos primeiros estudos que confirmou exemplos de interação gene-gene observada em seres humanos.

Agora, um estudo feito no Reino Unido, Austrália e América do Norte comparando os genomas de 3.023 casos e de 8.779 pessoas do grupo controles saudáveis identificou uma série de regiões genéticas recentemente implicada na doença. Os resultados foram confirmados em uma corte independente de 2.111 casos e 4.483 controles. Os resultados são publicados na revista Nature Genetics.

Professor Peter Donnelly do Wellcome Trust Centre para Genética Humana, Presidente da Caixa Control Consortium Wellcome Trust diz: “Graças a mais de 5.000 pessoas com espondilite anquilosante que forneceram amostras de DNA, fomos capazes de realizar o maior estudo da genética até presente a doença dolorosa e muitas vezes incapacitante. Ele revelou importante, e em alguns casos surpreendentes, novos insights sobre a doença. “

O estudo identificou três regiões do genoma – RUNX3, LTBR e TNFRSF1A – em que variantes genéticas foram fortemente associados com espondilite anquilosante. Além disso, eles encontraram mais quatro que são candidatos prováveis: PTGER4, TBKBP1, ANTXR2 e CARD9.

Assim como promover a compreensão da genética subjacentes da condição, os resultados também reforça a evidência de que um processo em particular pelo qual os sinais são transmitidos dentro das células – conhecida como a via de IL-23R – está envolvido na desordem e pode ser um alvo para drogas .

O estudo também forneceu indícios quanto ao porquê uma variante genética particular, conhecido como HLA-B27 está associada com a doença. Os cientistas sabem há quase quarenta anos que esta variante aumenta significativamente o risco de desenvolver a doença. Nove em cada dez pessoas com espondilite anquilosante carregam a variante. Embora nem todos com a variante desenvolve a doença, aqueles que carregam a variante tem até oitenta vezes mais probabilidade de desenvolvê-la do que os não-portadores. No entanto, apesar deste conhecimento, o mecanismo pelo qual a variante faz com que a doença desencadeie ainda é desconhecido.

Genética e EA
Gens e EA

Os pesquisadores descobriram que as variantes do gene ERAP1 interage com HLA-B27 para afetar a suscetibilidade à doença – um dos primeiros estudos que confirmou exemplos de interação gene-gene observada em seres humanos. Para os indivíduos que carregam HLA-B27, seu risco de desenvolver espondilite anquilosante diminui por um fator de quatro, se eles também carregam duas cópias das variantes de proteção de ERAP1.

ERAP1 desempenha um papel na quebra de proteínas dentro do corpo em moléculas menores conhecidas como péptidos. O gene interage com HLA-B27 para afetar a forma como estes péptidos são apresentados ao sistema imunológico. Este é um processo essencial para a montagem de uma resposta imunitária aos agentes patogénicos invasores, mas quando se dá algo errado pode resultar no sistema imunitário, causando inflamação e danos nos tecidos. Os investigadores verificaram que algumas variantes de ERAP1 protege contra o desenvolvimento da espondilite anquilosante, reduzindo a quantidade de peptídeo disponível para HLA-B27 no interior das células. Os pesquisadores acreditam que a inibição ERAP1 pode ajudar a tratar a condição.

Os pesquisadores também analisaram a composição genética dos indivíduos com espondilite anquilosante que não carregam a variante HLA-B27 e encontraram associações com várias regiões genéticas, a primeira vez que as associações foram encontrados em indivíduos HLA-B27 negativos. Estes resultados indicam semelhança entre a maneira HLA-B27 espondilite anquilosante positivo e negativo se desenvolver.

Professor Matt Brown, da Universidade de Queensland, na Austrália, diz: “Nosso trabalho mostra o grande valor da parceria de pesquisa genética com as investigações funcionais para determinar a biologia básica que leva a doenças comuns, tais como espondilite anquilosante, as causas dos que permaneceram um enigma por tanto tempo.

“No momento, enquanto nós temos tratamentos eficazes para suprimir a inflamação em espondilite anquilosante, não temos tratamento para melhorar substancialmente o seu resultado a longo prazo, particularmente a dor crônica, marcada por perda de movimento e incapacidade e que são conseqüências comuns desta doença. Temos de ser cautelosos sobre a promessa de que estes resultados oferecem, mas eles são um passo promissor na direção certa.”

Professor Alan Silman, diretor médico da Arthritis Research UK, que financiou o trabalho preliminar para a pesquisa genética ddiss. “Estamos apoiando ainda mais trabalho necessários para investigar se esses alvos genéticos poderia oferecer espaço para novas abordagens de tratamento”.

O estudo foi financiado em parte pela Arthritis Research UK, a Wellcome Trust e do Oxford Comprehensive Centro de Investigação Biomédica de espondilite anquilosante doença crônica coorte.

Para mais informações sobre a investigação do Prof Donnelly, clique aqui .

http://www.well.ox.ac.uk/jul-11-genetics-of-ankylosing-spondylitis

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